O jogo começa mostrando um pequeno resumo sobre os acontecimentos de antigos jogos da série, e uma novidade: é anunciada a falência da Umbrella Corporation; devido as ações de Chris Redfield,Jill Valentine e Albert Wesker, fato relatado em Umbrella Chronicles. O protagonista de RE4 é Leon S. Kennedy, sobrevivente de Raccoon City, que agora trabalha como agente secreto para o governo americano. Leon deve investigar a suspeita de Ashley Graham, a filha do presidente, que foi sequestrada e aparentemente estar numa remota vila na Espanha. Leon é auxiliado por Ingrid Hunnigan, que lhe dá informações sobre o terreno. O principal antagonista é Osmund Saddler, líder do culto Los Illuminados e responsável por infectar os habitantes do vilarejo com a Las Plagas, que planeja fazer o mesmo com o resto do planeta. Para isso, conta com a ajuda de Ramon Salazar, responsável por liberar as Plagas; Bitores Mendez, o prefeito do vilarejo; e Jack Krauser, um ex-companheiro de Leon nos anos de treinamento para o governo, supostamente morto dois anos antes. Ainda são incluídos Luís Sera, um misterioso cientista que trabalhava para Salazar, e se apresenta a Leon como um policial de uma cidade vizinha; Ada Wong, antiga paquera de Leon que, agora trabalha para Wesker, tem como objetivo obter uma amostra do parasita La Plaga; e Albert Wesker, ex-capitão dosS.T.A.R.S. que planeja a reconstrução da Umbrella Corporation. Em 2004, as atividades ilegais da Umbrella dentro de Raccoon City vieram a público. Após uma investigação conduzida pelo governo, vários diretores da empresa são presos. O governo suspende indefinitivamente os negócios da Umbrella, causando sua falência. Leon deve, também, descobrir o que aconteceu ao outro agente enviado anteriormente para resgatá-la. Chegando ao vilarejo rural chamado Pueblo, ele encontra moradores hostis e fervorosamente religiosos, que são capazes de dar suas vidas pelos Los Iluminados. Durante a busca, Leon descobre que os moradores são responsáveis pela morte do agente desaparecido. Leon encontra Ashley e, em seguida, Luís Sera, contratado para investigar o parasita encontrado nas minas de escavação. No decorrer do jogo, diversas anotações de Luís são encontradas, revelando como os parasitas agem e como é possível eliminá-los. Foram feitas escavações em minas e, em uma delas, havia uma substância gasosa que, inevitavelmente, os mineradores inalaram. Pesquisas sobre a substância revelaram que o local onde ela mais se concentrava era sobre ovos petrificados, isso aparentemente. Os animais resultantes destes ovos foram nomeados de La Plaga (A Praga)que esta em RE5 como Cephalo.E Leon Kennedy, tem a missao de resgatar a filha do presidente Ashley que esta presa sobre os Ganados que não são zumbis e sim humanos infectados. Com o decorrer da história, Leon descobre que não é uma missão apenas para salvar a filha do presidente do EUA, mas sim uma missão para salvar o mundo.
Os parasitas são capazes de controlar seus hospedeiros, mudando seu comportamento. À medida que as pragas crescem, elas desenvolvem nos hospedeiros transformações que os tornam verdadeiras monstruosidades. A La Plaga pode se desenvolver e dar ao hospedeiro uma forma mais bizarra do que a dos Ganados (os moradores do vilarejo). É o que aconteceu com os El Gigantes (Os Gigantes), homens resultantes de vários experimentos com as Plagas. Ao alcançarem a fase adulta, as La Plaga não necessitarão mais de hospedeiros; deste modo, as formas adultas depositaram ovos para a reprodução. Saddler havia explorado as propriedades dos parasitas, criando a seita Los Illuminados, enquanto os poderes delas lhe permitiram exercer total controle sobre as pessoas contaminadas. Através disso, Saddler formulou um plano: sequestrar a filha do presidente, infectá-la com a Plaga, e deixá-la ser resgatada para que o ovo eclodisse já em solo americano. Leon também havia sido infectado pela Plagas, para se tornar guarda-costas de Saddler quando o ovo germinasse. Ao encontrar Ashley, Leon vê pela primeira vez Saddler. Ashley será mais tarde capturada novamente. Leon irá, então, procurá-la, com a ajuda de Ada Wong e de Luís Sera enfrentando criaturas muitas vezes enormes, geradas a partir das experiências de Saddler. Leon encontra o prefeito da vila, Bitores Mendez, e o enfrenta. Sempre à procura de Ashley, e perseguido pelos aldeões, Leon chega a um castelo medieval, o qual é habitado pelo sádico Salazar. Guiado pela sua "sorte", Leon encontra uma profunda mina, onde encontra dois El Gigantes. Neste local vê-se indícios de que foram ali feitas as escavações que libertaram as Plagas. Adiante, o agente irá enfrentar outro subordinado de Saddler: Jack Krauser, geneticamente modificado pelas Plagas. Leon sai vitorioso da batalha contra seu antigo parceiro, pensando que o teria derrotado (Krauser ainda estava vivo e decidido a se juntar com Leon para confrontar Saddler, mas acabou morto ao enfrentar Ada). Leon encontra Ashley presa a uma antiga estrutura em um complexo de laboratórios numa Ilha Gigante onde, provavelmente, ocorreram as investigações sobre as Plagas. Após cruzar o complexo, Leon chega a uma base militar, agora sob o controle dos Illuminados. Onde pôde, finalmente, retirar a Plaga que havia no corpo de Ashley e no dele mesmo, graças à uma máquina criada por Luís em seus estudos. Em seguida, elimina Saddler, com a ajuda de Ada. Pouco depois da queda de Saddler, Leon obtém a amostra da plaga. Em seguida Ada rouba a amostra de Leon e foge com ajuda de um helicóptero desconhecido. Com Ashley a salvo, e Saddler morto, Leon conclui sua missão, levando a jovem de volta aos EUA.
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